新型基因編輯工具精準(zhǔn)嵌入完整基因

原標(biāo)題：新型基因編輯工具精準(zhǔn)嵌入完整基因

美國(guó)麻省理工學(xué)院與哈佛大學(xué)博德研究所劉如謙團(tuán)隊(duì)聯(lián)合哥倫比亞大學(xué)科學(xué)家，成功研發(fā)出新型基因編輯工具evoCAST。這款工具能像編程般精準(zhǔn)地將完整基因或多個(gè)基因嵌入人類基因組特定位置，為遺傳疾病治療帶來(lái)突破性進(jìn)展。相關(guān)成果發(fā)表于最新一期《科學(xué)》雜志。

當(dāng)前主流基因編輯技術(shù)各有優(yōu)劣：CRISPR-Cas9雖擅長(zhǎng)修正短片段突變，卻難以實(shí)現(xiàn)完整基因的嵌入；病毒載體雖可輸送完整基因，但存在隨機(jī)整合風(fēng)險(xiǎn)且易引發(fā)免疫反應(yīng)。

而evoCAST這一直接將整個(gè)基因整合到基因組內(nèi)的靶向整合技術(shù)，為需要完整基因替換的疾病，如囊性纖維化、血友病等，提供了通用療法。

以囊性纖維化為例，CFTR基因中有成百上千種突變可能致病。因此針對(duì)不同患者、不同突變，需要不同的基因編輯療法。若能直接將健康基因完整嵌入，就能惠及所有突變類型患者。

evoCAST采用的“CRISPR相關(guān)轉(zhuǎn)座酶”（CAST），是細(xì)菌天然存在的一種系統(tǒng)，可幫助基因“跳躍”，實(shí)現(xiàn)一種特殊的嵌入過(guò)程。CAST不僅能安全攜帶大片段DNA精準(zhǔn)“著陸”至目標(biāo)區(qū)域，還能保持染色體結(jié)構(gòu)完整，相對(duì)來(lái)說(shuō)更加安全。

但天然CAST系統(tǒng)在人類細(xì)胞內(nèi)的編輯效率不足0.1%。鑒于此，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一種加速蛋白質(zhì)進(jìn)化的工具——噬菌體輔助連續(xù)進(jìn)化，以快速獲得所需的轉(zhuǎn)座酶。通過(guò)數(shù)百代迭代，evoCAST終于“呱呱墜地”。

測(cè)試結(jié)果顯示，evoCAST使DNA嵌入效率躍升至10%—30%，較原始系統(tǒng)提升數(shù)百倍，且?guī)缀醪划a(chǎn)生基因損傷副產(chǎn)物。

目前，科學(xué)家正拓展模型測(cè)試，并優(yōu)化系統(tǒng)組件，以提升其編輯效率。不過(guò)，他們也坦言，如何將編輯工具與治療基因高效遞送至目標(biāo)組織，仍是evoCAST等大型編輯技術(shù)面臨的共性挑戰(zhàn)。（記者劉霞）